Vejledning om akutte forsøg

Læs om krav og begreber knyttet til sundhedsvidenskabelig forskning ved akutte forsøg.

1.1 Generelt om forskning på personer uden handleevne

Generelt set må forskning kun gennemføres med forsøgspersoner, der har mistet deres handleevne, hvis forsøget ikke kan udføres med samme nytte med habile forsøgspersoner. Dette gælder også for forskning i akutte behandlingssituationer. Hvis den nye viden, man ønsker at opnå med forsøget, i stedet kan opnås ved at inddrage forsøgspersoner, der ikke har mistet deres handleevne, skal forsøget gennemføres som et almindeligt forsøg, hvor der indhentes forudgående samtykke.

1.2 Hvad forstås ved en akut situation i komitélovens forstand?

Der vil primært være tale om forskning ved behandling af forsøgspersoner, der pludseligt har mistet deres handleevne på grund af eksempelvis bevidstløshed, hjertestop, hjerneblødning, blodprop eller andre kvæstelser opstået spontant.

For at der efter komitéloven kan tillades forskning i en akut behandlingssituation, uden at man har indhentet samtykke hertil, er det en forudsætning, at karakteren af forskningsprojektet betyder, at det kun kan gennemføres i akutte situationer. Karakteren af forskningsprojektet betyder således, at man ikke kan afvente indhentning af samtykke uden, at formålet med forskningen bliver forspildt. Interventionen (igangsættelsen af behandlingen/metoden) skal med andre ord være uopsættelig. 

Det er forsøgspersonens pludselige tilstand og forsøgets uopsættelighed, som er afgørende for, om der er tale om en akut situation. Vanskeligheder med at få kontakt til nærmeste pårørende, forældremyndighedens indehaver eller værgen alene berettiger ikke til at anvende reglerne om akutforsøg.

Generelt kan der således opstilles følgende betingelser for, at forskningsprojektet betragtes som akut i komitélovens forstand:

• Forskningsprojektet kan efter sin karakter kun gennemføres i situationer, hvor forsøgspersonen pludseligt har mistet sin handleevne, fx pga. en blodprop, hjerneblødning, bevidstløshed, hjertestop, svære kvæstelser eller traumer og lign.,

og

• man kan ikke afvente indhentning af samtykke (informeret eller stedfortrædende) uden, at formålet med forskningen bliver forspildt. Interventionen (igangsættelse af behandling/metode) er med andre ord uopsættelig.

1.3 Hvad gælder i akutte forsøg uden lægemidler (herunder forsøg med klinisk afprøvning af medicinsk udstyr)?

Ved akutte forsøg uden lægemidler kan forsøget gennemføres uden forudgående samtykke fra forsøgspersonen (eller stedfortræder), hvis forsøget på længere sigt vil kunne

• forbedre den konkrete forsøgspersons helbred,

eller

• forbedre tilstanden for andre patienter med samme sygdom, og deltagelse i forsøget kun vil medføre minimal belastning og risiko

Herudover skal den forsøgsansvarlige snarest muligt efterfølgende forsøge at indhente samtykket fra forsøgspersonen selv eller stedfortræder, fx forældremyndighedens indehaver, værge eller pårørende plus forsøgsværgen (komitélovens § 11, stk. 2 og §§ 3-5). (se om forsøgsværgen nedenfor).

1.4 Hvad gælder i forsøg med lægemidler under direktivet?

Et akut forsøg med lægemidler kan kun gennemføres, hvis der forud for forsøgspersonens inddragelse i forsøget indhentes et samtykke fra en forsøgsværge (se om forsøgsværgen nedenfor).

Desuden er det et krav, at forsøget på længere sigt må formodes at kunne forbedre den konkrete forsøgspersons helbred.

Herudover skal den forsøgsansvarlige snarest muligt efterfølgende forsøge at indhente samtykke fra forsøgspersonen selv eller stedfortræder.

I et akut lægemiddelforsøg skal der således indhentes flere former for samtykke: et forudgående samtykke fra en forsøgsværge, et efterfølgende stedfortrædende samtykke (normalt fra pårørende og en forsøgsværge) og/eller et samtykke fra forsøgspersonen selv, hvis denne fx kommer til bevidsthed under gennemførelse af forsøget (komitélovens § 12, stk. 2 og §§ 3- 5).  

1.5 Hvad er en forsøgsværge?

Forsøgsværgen er en læge, der skal varetage forsøgspersonens interesser ved at afgive forudgående samtykke i akutte lægemiddelforsøg (komitélovens § 12, stk. 1)

Desuden skal en forsøgsværge sammen med nærmeste pårørende afgive et stedfortrædende samtykke snarest muligt efter inklusion i et akut forsøg, hvis forsøgspersoner ikke genvinder handleevnen under gennemførelse af forsøget (§ 4, stk. 3, jf. §§ 11, stk. 2 og 12, stk. 2).

En forsøgsværge skal være uafhængig af den forsøgsansvarliges interesser og af interesser i forsøgsprojektet i øvrigt og have fagkendskab til forskningsområdet. Forsøgsværgen skal være en udeforstående læge, der ikke er i et over-/underordnelsesforhold til den forsøgsansvarlige.

Det skal beskrives i protokollen, hvordan forsøgsværgen udpeges. Udpegningen vil afhænge af forsøgets art og udstrækning. En forsøgsværge kan fx være en vagthavende læge på en sygehusafdeling med kendskab inden for det relevante faglige område.

Vær opmærksom på, at der i akutte lægemiddelforsøg er tale om to forskellige samtykkesituationer, hvor der skal indhentes skriftligt samtykke fra en forsøgsværge – det forudgående samtykke til det akutte forsøg (§ 12) og det efterfølgende stedfortrædende samtykke ( § 4, stk. 3). Begge situationer skal beskrives i protokollen, og det er ikke nødvendigvis den samme forsøgsværge, der skal afgive samtykket i de to situationer.

1.6 Forsøgsværgens samtykke i praksis

Forsøgsværgen skal ud fra sit kendskab til det faglige område for forsøget og på baggrund af informationsmaterialet til det konkrete forsøg samt forsøgspersonens tilstand have grundlag for at give samtykke til forsøget. Forsøgsværgen skal således vurdere, om det er forsvarligt, at forsøgspersonen i den givne tilstand deltager i det konkrete forsøg.

Det forudsættes, at forsøgsværgen har adgang til forsøgsprotokollen og/eller den skriftlige deltagerinformation. Forsøgsmaterialet kan fx ligge tilgængeligt på den sygehusafdeling, hvor forsøgsværgen er udpeget. Der skal foretages en vurdering af hver enkelt patient. Forsøgsværgens samtykke kan derfor ikke gives generelt på forhånd, fx til personer med bestemte traumer mv.

Forsøgsværgen skal underskrive en samtykkeerklæring.

Dette gælder også for det forudgående samtykke, som forsøgsværgen afgiver i akutte lægemiddelforsøg. I denne situation behøver det skriftlige samtykke ikke at blive underskrevet, mens den sundhedsperson, som udfører forsøget, er til stede. Samtykket kan bekræftes forud for inklusion, fx telefonisk. Et sådan telefonisk samtykke skal altid følges op med et skriftligt samtykke (komitélovens § 12, stk. 1).

Vejledningen henvender sig til forskere, der skal anmelde sundhedsvidenskabelige akutte forskningsprojekter og beskriver komitélovens overordnede betingelser for at gennemføre akut forskning (Lov nr. 593 af 14. juni 2011 om videnskabsetisk behandling af sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter.). Der henvises til 'Særkrav i forsøg med og uden lægemidler'

Retningslinjerne henvender sig også til de regionale videnskabsetiske komiteer, da de beskriver praksis ved behandlingen af konkrete forskningsprojekter og vil blive opdateret i takt udviklingen på området.

3.1 Forsøg med indhentning af et efterfølgende samtykke

Som altovervejende hovedregel skal der indhentes et almindeligt informeret samtykke eller stedfortrædende samtykke i henhold til komitélovens §§ 3-5 forud for en forsøgspersons inklusion i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt.

I akutte behandlingssituationer er der dog mulighed for at gennemføre forskning, uden indhentelse af et forudgående almindeligt eller stedfortrædende samtykke fra forsøgsdeltageren. Dette gælder, hvis:

1. forskningsprojektet efter sin karakter kun kan gennemføres i akutte situationer, hvor forsøgspersonen pludseligt har mistet sin handleevne, fx pga. en blodprop, hjerneblødning, bevidstløshed, hjertestop, svære kvæstelser eller traumer og lign.,
2. man ikke kan afvente indhentning af samtykke (informeret eller stedfortrædende samtykke) uden, at formålet med forskningen bliver forspildt. Interventionen (igangsættelse af behandling/metode) er m.a.o. uopsættelig,
3. den videnskabsetiske komité har vurderet, at ovenstående betingelser er til stede, og
4. forsker snarest muligt efterfølgende indhenter et almindeligt informeret samtykke eller stedfortrædende samtykke efter §§ 3-5 i komitéloven.

I lægemiddelforsøg skal der dog tillige indhentes samtykke fra en forsøgsværge forud for forsøgets iværksættelse, se nedenfor om lægemiddelforsøg.

Der gælder herudover nogle kvalitative betingelser om fordele for forsøgspersonen eller for patientgruppen i akutte forsøg, se nedenfor under pkt. 3. Reglerne om akut forskning fremgår af komitélovens § 11 og § 12. (Se lov nr. 593 af 14. juni 2011 om videnskabsetisk behandling af sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter).

3.2 Hvad forstås ved en akut situation?

Det er en forudsætning, at interventionen i et akut forsøg har uopsættelig karakter. En akut situation indebærer, at forskningsinterventionen ikke kan udskydes ind til det kan nås at indhente et samtykke. NVK har i en konkret sag (NVKs sagsnr.: 1210528.) vurderet, at idet forskningsinterventionen skulle iværksættes inden for 12-24 timer, kunne projektet ikke karakteriseres som akut. Igangsættelsen af behandling eller metoden skal således ske inden for kort tid efter sygdommen/traumets opståen, før at der er tale om en akut situation.

Vanskeligheder mht. til at få fat i værge, pårørende og forsøgsværge berettiger ikke til at anmelde forsøget som et akut forsøg.

Den akutte situation omhandler patienter, som pludseligt har mistet deres handleevne, typisk på grund af bevidstløshed, for eksempel forårsaget af hjertestop, hjerneblødning, blodprop, blodforgiftning, pludselig hjerneskade eller andre svære kvæstelser opstået spontant eller som følge af pludselige traumer som trafikulykker, fald eller lignende.

3.3 Begrebet ”uden handleevne” i akutte forsøg

En person er uden handleevne, hvis vedkommende er ude af stand til at tage vare på egne anliggender. I komitélovens sammenhæng anses en forsøgsperson for at være uden handleevne, hvis denne fysisk eller mentalt er i en tilstand, hvor han/hun er ude at stand til tage stilling til at indgå i forsøget.

Dette bør ikke forveksles med de situationer, hvor personen er alvorligt syg og pga. fysiske eller psykiske vanskeligheder har svært ved at koncentrere sig om projektet i forbindelse med sin sygdom, men dog er habil. Det kan i disse situationer være uetisk at anmode en person om forsøgsdeltagelse, men der er ikke tale om, at vedkommende er uden handleevne på en måde, der kan begrunde et akut forsøg.

Sådanne sager kan være vanskelige at vurdere. Det er derfor afgørende for komiteens godkendelse af projektet, at inklusionskriteriet er tilstrækkeligt præcist formuleret, således at der ikke er tvivl om, at projektet omhandler personer, som uomtvisteligt er i en akut behandlingssituation, og at de har mistet deres handleevne. Sandsynligheden for, at der vil være habile personer, som opfylder inklusionskriterierne, skal begrænses mest muligt, hvis forsøget skal opfylde kriterierne for at kunne godkendes, som et akut forsøg.

3.4 Der skal være tale om en patientgruppe, der er uden handleevne

Generelt må forskning kun gennemføres med forsøgspersoner, der har mistet handleevnen, hvis forsøget ikke kan udføres på habile personer med samme nytte (Tillægsprotokollen til Europarådets konvention af 4. april 1997 om menneskerettigheder og biomedicin artikel 19, pkt. 2 i). Dette gælder også for akutte forsøg, der efter sin karakter kun kan gennemføres, hvor forsøgspersonen ikke er i stand til at give informeret samtykke. Hvis den nye viden kan opnås ved i stedet at inddrage habile personer i forsøget, skal forsøget gennemføres som et almindeligt forsøg med informeret samtykke og ikke ved anvendelse af de særlige akutbestemmelser.

Inklusionskriterierne i et akut forsøg skal lægge op til, at der kun inkluderes forsøgspersoner uden handleevne. Se dog nedenfor om kontrolgrupper. Inklusionskriteriernes formulering er afgørende. Hvis kriterierne lægger op til, at der både indgår habile og forsøgspersoner uden handleevne, kan der opstå tvivl om, hvorvidt forsøget i stedet vil kunne udføres på habile som et almindeligt forsøg. Hvis forsøget kan udføres med samme effekt på habile personer, skal forsøget gennemføres som et almindeligt forsøg med habile personer.

Hvis en konkret forsøgsperson, som opfylder inklusionskriterierne i et godkendt akut forsøg, alligevel er i stand til selv at afgive samtykke, kan personen ikke inkluderes i det akutte forsøg.

I en konkret sag (DNVKs sagsnr.: 1300778.) fandt NVK, at populationerne i projektets del 1 var heterogene og overordnet i en mental tilstand, hvor de kunne betragtes som værende uden handleevne, da de enten var bevidstløse, sederede eller bevidsthedspåvirkede i betydelig grad. En del af deltagerne var delirøse med nedsat bevidsthedsintensitet og klarhed. Der kunne dog fremkomme enkelte patienter i delprojekt 2, som var habile og dermed i stand til at afgive informeret samtykke. Der blev indsat et vilkår i afgørelsen om, at sådanne patienter ikke kunne inkluderes i projektet.

3.4 Særligt om kontrolgrupper

NVK er i en konkret sag (DNVKs sagsnr.: 1301881) blevet forelagt spørgsmålet om, hvorvidt der kunne oprettes en kontrolgruppe med habile personer i forsøget. Forsøget bestod af en interventionsgruppe, hvor der skulle foretages akut kirurgisk indgreb på patienter med akut aorta dissektion (rift i legemspulsåren) ved ankomsten til hospitalet. Patienterne var i hæmodynamisk shock eller bevidstløse og intuberede ved ankomst til hospitalet. Denne del af forsøget opfyldte kravene til et akut forsøg. NVK godkendte tillige, at der indgik en kontrolgruppe med habile personer, der skulle afgive informeret samtykke efter komitélovens § 3, fordi disse patienter havde en anden grundsygdom og behandlingsbehov (ikke den samme læsion i hovedpulsåren/aorta, eller anden placering af læsion i hovedpulsåren) end interventionsgruppen. Der var således tale om en reel kontrolgruppe, hvor data alene udgjorde nødvendige grunddata for sammenligning med data fra interventionsgruppen.

4.1 Forsøg, hvor der ikke indgår lægemidler

I forsøg, der ikke er lægemiddelforsøg, skal der ifølge komitélovens § 11 være en forventning om, at forsøget på længere sigt enten vil kunne:

• forbedre den konkrete forsøgspersons helbred

eller

• forbedre tilstanden for andre patienter med samme sygdom.

I modsat fald vil forsøget ikke kunne gennemføres akut.

Herudover skal den forsøgsansvarlige snarest muligt efterfølgende forsøge at indhente samtykket fra forsøgspersonen selv eller stedfortræder (normalt pårørende og forsøgsværgen), jf. komitélovens § 11, stk. 2 og §§ 3-5.

Gennemførelse af forsøg skal generelt ske under hensyntagen til at forsøgspersonens rettigheder, sikkerhed og velbefindende, og disse hensyn vejer tungere end hensynet til videnskabelige og sundhedsmæssige interesser, jf. komitélovens § 1. En noget højere risiko kan accepteres, hvis sygdommens karakter og alvorlighed gør, at fordelene ved et forsøg er større, fx vil der kunne accepteres en højere risiko i forsøg med behandling af kritisk syge patienter, hvor der ikke er andre udveje. Det følger af princippet om proportionalitet.

Det fremgår imidlertid af § 11 i komitéloven, at risikoen i akutte forsøg, der ikke omhandler lægemidler, skal indebære minimal belastning og risiko for forsøgspersonen. Der er derfor fastsat en absolut grænse for, hvor høj risikoen må være.

4.2 Kliniske lægemiddelforsøg under Direktivet

Ifølge komitélovens bemærkninger (de specielle bemærkninger til komitélovens § 11) er det for lægemiddelforsøg et krav, at forsøget på længere sigt vil kunne:

• forbedre den konkrete forsøgspersons helbred.

Der er derfor ikke tilstrækkeligt, at forsøget kan forbedre tilstanden for andre patienter med samme sygdom, som for ovenfor nævnt er tilfældet i forsøg, der ikke er lægemiddelforsøg.

Gennemførelse af akutte forsøg forudsætter i alle typer af forsøg, at forsøget vedrører den kliniske tilstand, som forsøgspersonen befinder sig i.

Herudover skal den forsøgsansvarlige snarest muligt efterfølgende forsøge at indhente samtykket fra forsøgspersonen selv eller stedfortræder (normalt pårørende og forsøgsværgen), jf. komitélovens § 12, stk. 2 og §§ 3-5.

4.3 Særligt ift. kliniske lægemiddelforsøg under Direktivet – Forudgående samtykke fra forsøgsværgen

Som nævnt ovenfor indhentes et almindeligt informeret samtykke eller stedfortrædende samtykke efterfølgende i akutte forsøg. GCP-direktivet giver dog ikke mulighed for at gennemføre akutte forsøg med efterfølgende samtykke, hvorfor det er nødvendigt at indhente et særligt samtykke fra forsøgsværgen forud for, at forsøgspersonens inkluderes i projektet, jf. komitélovens § 12. (Ved ikrafttræden af forordning nr. 536/2014 om kliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler og om ophævelse af direktiv 201/20/EF vil det blive muligt at gennemføre akutte lægemiddelforsøg uden forudgående samtykke, jf. forordningens artikel 35).

Forsøgsværgen er en læge, der skal varetage forsøgspersonens interesser, og som er uafhængig af den forsøgsansvarliges interesser og af interesser i forsøgsprojektet i øvrigt. Forsøgsværgen skal være en udeforstående læge, der ikke er i et over-/ underordnelsesforhold til den forsøgsansvarlige.

Forsøgsværgen skal ud fra sit kendskab til det faglige område for forsøget og på baggrund af informationsmaterialet til det konkrete forsøg samt forsøgspersonens tilstand have grundlag for at give samtykke til forsøget. Forsøgsværgen skal således vurdere, om det er forsvarligt, at forsøgspersonen i den givne tilstand deltager i det konkrete forsøg.

Der skal foretages en vurdering af hver enkelt patient. Samtykket kan ikke gives generelt på forhånd, fx til personer med bestemte traumer mv. Dog behøver det skriftlige samtykke ikke at blive underskrevet ved overværelse af den forsøgsansvarlige, men kan bekræftes – fx telefonisk – mundtligt forud for iværksættelsen af forsøget. Det bemærkes, at et telefonisk mundtligt samtykke altid skal efterfølges af et skriftligt forudgående samtykke fra forsøgsværgen.

Det skal beskrives i protokollen, hvordan forsøgsværgen udpeges. Udpegningen vil afhænge af forsøgets art og udstrækning. En forsøgsværge kan fx være en vagthavende læge på en sygehusafdeling med kendskab inden for det relevante faglige område.

Det forudsættes, at forsøgsværgen har adgang til forsøgsprotokollen og/eller den skriftlige deltagerinformation. Forsøgsmaterialet kan fx ligge tilgængeligt på den sygehusafdeling, hvor forsøgsværgen er ansat.

Vær opmærksom på, at der i akutte lægemiddelforsøg er tale om to forskellige samtykkesituationer, hvor der skal indhentes skriftligt samtykke fra en forsøgsværge – det forudgående samtykke til det akutte forsøg (§ 12) og det efterfølgende stedfortrædende samtykke (§ 4, stk. 3). Begge situationer skal beskrives i protokollen, og det er ikke nødvendigvis den samme forsøgsværge, der skal afgive samtykket i de to situationer.

Om risikoen i akutte lægemiddelforsøg med personer uden handleevne henviser lovbemærkningerne til lovens § 19, stk. 1. Det gælder således, at:

• forsøget er afgørende for at efterprøve data i forsøg med habile eller ved andre forsøgsmetoder, og
• forsøget angår patientens kliniske tilstand.

GCP-direktivet anfører også, at personer uden handleevne normalt kun bør inddrages, når det antages, at lægemidlet vil give en sådan direkte gevinst for forsøgspersonerne, at den opvejer risiciene. Det fremgår også af direktivet, at såvel risikogrænsen som belastningsgraden skal fastsættes specifikt og til stadighed kontrolleres.

• Bekendtgørelse om information og samtykke til deltagelse i sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter samt om anmeldelse af og tilsyn med sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter. BEK nr. 1464 af 02/12/2016.
• Lov nr. 620 af 08/06/2016.
• Retningslinjer for komitésystemets behandling af sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter, som gennemføres i akutte situationer.
• Lov nr. 593 af 14. juni 2011.